体外反搏的作用机制及其血管保护作用的新发现

伍贵富(广东省深圳市第四人民医院(福田医院))

（一）体外反搏的血流动力学特征
体外反搏是在心脏舒张期序贯地加压于小腿、大腿和臀部，驱动血液向主动脉返流，产生舒张期增压波。三级气囊的充、排气动作由病人的心电图R波触发完成，从而在动脉压力波曲线上，出现一个波幅高于收缩压的舒张期增压波（Diastolic augmentation），形成反搏过程中的双脉动血流特征（图1）。反搏过程中形成的双脉动血流，既增加组织器官的血液灌流，改善心脏等器官组织的血流供应，又提高了血管内皮细胞的血流切应力（Shear stress）。同时，由于体外反搏治疗中动脉收缩压的下降（一般下降约10-20mmHg）和气囊对下半身静脉血管的同步挤压，心脏的射血阻抗减少，回心血量增加，使患者的心输出量增加。美国尤他大学的Michaels教授通过冠脉内多普勒血流监测并在Circulation杂志发文证实，体外反搏过程中，冠脉内血流速度显著加快，血流量明显增多。

 体外反搏产生的这种双脉动血流方式及其强度对动脉系统的作用是其他治疗方法不可能实现的。在急性心肌缺血动物模型上,已经观察到体外反搏对犬头臂干动脉的切应力的影响，证实随着反搏时间的延长，心肌缺血犬头臂干动脉切应力的正向峰值、负向峰值、平均切应力和切应力的变化范围均显著增加，其中脉动切应力可高达40－50dyn/cm2，这种强度血流切应力极有利于损伤血管内皮细胞的结构与功能修复。
（二）体外反搏的生物力学效应及其对血管内皮结构与功能的影响
 体外反搏治疗冠心病机制过去主要认为是提高灌注压力，促进侧支循环，改善组织供血，改善血液流变学的异常。随着血管医学研究的飞速进展和长期的体外反搏应用实践，发现体外反搏的作用不仅仅在改善血流动力学效应本身。体外反搏提高血流切应力（即血流作用于血管壁的摩擦力），作用于血管内壁，导致血管内皮细胞形态与功能发生一系列良性变化，从而调动血管内皮细胞功能的修复及抗动脉粥样硬化，这是体外反搏治疗冠心病的另一重要机制。
 在正常生理动脉血流切应力（＞15dyn/cm2）的作用下，血管内皮细胞呈梭形，排列整齐，其长轴与血流方向一致，所分泌的活性物质具有血管舒张、抗氧化、抗凝血/纤溶等抗动脉粥样硬化的作用，此为抗动脉粥样硬化的表型（phenotype）；反之，在动脉血流切应力低（＜4dyn/cm2 的情况下，血管内皮细胞呈多角形，排列不规则，主要分泌缩血管物质、炎症介质及粘附分子等，在动脉粥样硬化的发生、发展过程中起重要作用，是促动脉粥样硬化表型。运动促进全身血流加速，使血流切应力提高。长期运动锻炼用于心血管病的康复与预防已有多年历史。20世纪90年代以来运动医学的研究进一步证实：运动是通过提高血流切应力，促进血管内皮细胞功能，实现血管的保护和修复。通过运动防治动脉硬化体现回归自然，是非常合理的。然而运动并不适用于所有的人，有一定限制性。
 体外反搏在心室舒张期通过对下肢进行序贯性加压，可驱动血液形成双脉冲而灌注全身，压力高，血流速度快，可明显地提高血流切应力（即血流作用于血管壁的摩擦力），起到与运动相同的作用，使血管内皮细胞形态与功能发生一系列良性变化，从而保护血管内皮细胞，促进其修复，以发挥抗动脉粥样硬化的作用。
  近10余年国内外学者通过临床或动物实验，发现体外反搏时血流切应力增高，测定血液中PGI2、NO、t-PA、SOD等抗动脉粥样硬化物质显著增高；TXB2、ET-1、AngⅡ、ACE、MDA等致动脉粥样硬化物质显著降低，证实EECP具有保护血管内皮功能的作用。EECP可使严重冠心病患者血中的NO水平迅速升高达正常水平，并呈剂量依赖性。EECP抑制氧化应激。几小时的EECP治疗即可使血中氧化应激标志物直线下降。目前尽管对EECP抑制氧化应激的机制尚不清楚，但活性氧可直接灭活NO，因此推测，这是EECP升高NO的另一条途径。研究已证实，AngⅡ可引起氧化应激，灭活NO。EECP可使冠心病患者血中的AngⅡ水平显著下降，从而提高NO水平。
  体外反搏治疗冠心病机制过去主要认为是提高灌注压力，促进侧支循环，改善组织供血，改善血液流变学的异常。随着血管医学研究的飞速进展和长期的体外反搏应用实践，我们发现体外反搏的作用不仅仅在改善血流动力学效应本身，并于上世纪90年代初提出了长期体外反搏治疗逆转内皮功能失调，防治动脉粥样硬化发生发展的新设想。体外反搏能提高血流切应力（即血流作用于血管壁的摩擦力），作用于血管内壁，导致血管内皮细胞形态与功能发生一系列良性变化，从而调动血管内皮细胞功能的修复及抗动脉粥样硬化，这是体外反搏治疗冠心病的另一重要机制。我们成功建立了稳定、可靠的猪实验性动脉粥样硬化模型和活体动物长期进行体外反搏的治疗方案。课题组应用基因芯片技术、蛋白组学分析技术、免疫组织化学、组织形态学、分子生物学，以及生物力学等研究手段，以提高血流切应力，改善血管内皮结构与功能完整为目标，发现并证实长期体外反搏治疗在明显增高血管内脉动切应力和平均切应力的同时，能下调实验动物的血胆固醇水平，减轻腹主动脉内膜的粥样硬化损伤，保护冠状动脉内皮细胞和内膜下弹力纤微的完整性，进而通过提高血流切应力保护（或改善）血管内皮细胞形态，防止、阻抑血脂质的内膜下沉着，达到防治动脉粥样硬化的目的（图2，图3）。
  体外反搏的双脉动血流及其切应力刺激对血管内皮的生长和损伤修复所带来的影响程度和范围目前还不十分清楚，但有两点可以肯定：其一，体外反搏增加了血流速度和切应力；其二，切应力的增加能促进血管内皮细胞合成并分泌、表达一系列有利于血管内皮修复、抗氧化、抗动脉粥样硬化损伤的生物活性物质。与此同时，血管内皮细胞被拉长，其长轴与流场方向趋向一致这种变化与切应力大小和持续时间有关。这种形态结构的变化可能是其功能变化的基础。

图2. 体外反搏治疗对实验性高胆固醇血症猪冠状动脉前降支血管内膜

     的结构影响的扫描电镜观察

图3. 体外反搏对实验性高胆固醇血症猪腹主动脉内膜粥样损害的治疗

  作用比较（苏丹III染色）